Protección cerebral mediada por ozono: desentrañando el mecanismo a través de la ferroptosis y la vía de señalización NRF2/SLC7A11/GPX4

Antecedentes
La patogénesis de la agresión isquémica/reperfusión (I/R) cerebral se caracteriza por la pérdida neuronal debido a respuestas excesivas al estrés oxidativo. La ferroptosis, una forma de muerte celular oxidativa, puede desencadenarse cuando se altera el equilibrio entre antioxidantes y prooxidantes en las células. Se ha demostrado que el ozono, una molécula bioactiva natural con propiedades antioxidantes/antiapoptóticas y proautofágicas, mejora la capacidad del sistema antioxidante y mejora el estrés oxidativo. Sin embargo, su papel en la ferroptosis neuronal aún no está claro. Por lo tanto, investigamos las funciones y posibles mecanismos del ozono en la muerte neuronal ferroptótica inducida por I/R cerebral.

Métodos
Se indujo un modelo de lesión cerebral por isquemia-reperfusión en ratas Sprague-Dawley (SD) pretratadas con ozono. La administración intraperitoneal del inhibidor de NRF2 ML385, el inhibidor de SLC7A11 Erastin y el inhibidor de GPX4 RSL3 se realizó una hora antes del establecimiento del modelo.

Resultados
Nuestros resultados mostraron que el precondicionamiento con ozono mitigó el daño neuronal causado por la I/R cerebral, redujo la gravedad de los déficits neurológicos, redujo el volumen del infarto cerebral en ratas con oclusión de la arteria cerebral media (MCAO) y disminuyó el volumen de los infartos cerebrales. La microscopía electrónica de transmisión, la inmunofluorescencia y la transferencia Western indicaron ferroptosis después del daño cerebral inducido por MCAO. La MCAO provocó daño morfológico a las mitocondrias neuronales, aumento de la acumulación de peroxidación lipídica y elevación de la producción de malondialdehído (MDA). Además, MCAO disminuyó los niveles de FTH1 y GPX4 (reguladores negativos de la ferroptosis) y aumentó los niveles de ACSL4 (un regulador positivo de la ferroptosis). El preacondicionamiento con ozono demostró un efecto neuroprotector al aumentar la translocación nuclear de NRF2 y la expresión de SLC7A11 y GPX4. El tratamiento con ML385, Erastin y RSL3 revirtió significativamente el efecto protector del precondicionamiento del ozono sobre la ferroptosis neuronal.

Conclusión
Nuestros hallazgos demostraron que el tratamiento con ozono atenúa la ferroptosis en un modelo de rata con lesión por isquemia/reperfusión cerebral a través de la vía NRF2/SLC7A11/GPX4, proporcionando una base teórica para el uso potencial del ozono como terapia para prevenir el accidente cerebrovascular isquémico.

Autores
Farong Zhu, Shengyang Ding, Yu Liu, Xinlei Wang, Zhouquan Wu