ilustración 3d proceo de ozonoterapia

Inmunomodulación 3

Ozono
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Mecanismo de acción

En consonancia con la complejidad del sistema inmune y con los mecanismos de inmunomodulación del organismo, la capacidad de la ozonoterapia para regular la respuesta inmune descansa en mecanismos sumamente complejos, que involucran gran variedad de procesos moleculares y celulares y activan tanto a la inmunidad innata como a la adaptativa (1).

Siempre en el contexto de las bajas dosis terapéuticas del ozono médico en la práctica de la ozonoterapia, hay tres elementos fundamentales que modelan el mecanismo de acción del ozono médico en su función de inmunomodulación; el factor nuclear tipo eritroide 2, el aldehído 4 hidroxinonenal y la diferenciación de los monocitos en macrófagos M1 o M2.


Factor nuclear tipo eritroide 2 (Nrf2)

Uno de los primeros pasos de la inmunomodulación por ozonoterapia es la activación del (Nrf2), mediante su disociación de su regulador citoplasmático específico, la molécula Keap1, que lo mantiene secuestrado en el citoplasma en condiciones basales. Bajo estímulos específicos, como el pulso de estrés oxidativo propio de la ozonoterapia, el Nfr2 se disocia del Keap1 y se trasloca al núcleo, donde ejerce su función (2).

El Nrf2 es un factor de transcripción que regula la expresión inducible de numerosos genes de enzimas desintoxicantes, antioxidantes y protección celular, mediante su unión a la secuencia del ADN elemento de respuesta antioxidante (ARE) (3). De esta forma, la activación del Nrf2 tiene como resultado el incremento de diversas enzimas antioxidantes, como la hemooxigenasa 1 (HO-1), la superóxido dismutasa (SOD), la catalasa (CAT), la glutatión peroxidasa y otras (4-6), que combaten la intoxicación causada por el exceso de especies reactivas de oxígeno (ERO) y otras moléculas dañinas.

Cuando la concentración de ERO disminuye en células del sistema inmune innato, como los macrófagos, la fagocitosis y otras funciones inmunitarias y antimicrobianas de esas células se incrementan (7), su función se vuelve más eficiente e incluso la síntesis de citocinas proinflamatorias disminuye o es suprimida (8).

La activación del Nrf2 incluso puede promover la autofagia, un proceso mediante el cual el sistema inmune innato elimina organelos dañados y patógenos intracelulares (9), y también puede incrementar la capacidad de los macrófagos para eliminar estos últimos (10 y 11).

La activación del Nrf2 también protege a los macrófagos de la muerte celular inducida por el estrés oxidativo, lo que permite qua haya un mayor número de estas células disponibles para la fagocitosis (12); también puede inducir en ellos la expresión de receptores celulares de superficie de desperdicios y de complemento, lo que permite incrementar el reconocimiento de los patógenos por parte de los macrófagos y facilita la adhesión de estos últimos a ellos (13).

Una responsabilidad más de la activación del Nrf2 es inducir la transformación de los macrófagos M1 a M2. Estos últimos participan en funciones antiinflamatorias y de reparación y remodelación tisulares y son más eficientes para fagocitar elementos relacionados con estos procesos que los macrófagos M1 (14).

Por estas características, el Nrf2 es apreciado como un objetivo potencial para intervenciones terapéuticas que busquen mejorar la respuesta inmune, sobre todo en infecciones y reparación tisular, donde la fagocitosis tiene un papel crucial (15). Este proceso metabólico, la activación del Nrf2, ha sido estudiado y descrito desde hace años como parte de los mecanismos de acción de la ozonoterapia (6 y 16-20).


4-hidroxinonenal (4-HNE)

El 4-HNE es uno de los principales aldehídos que se forman durante la peroxidación de los lípidos. Debido a sus insaturaciones, cuando el 4-HNE se encuentra en algún fluido corporal reacciona fácilmente y crea enlaces covalentes con proteínas, ácidos nucleicos y lípidos (21), por lo que es considerado un aldehído con alta toxicidad (22).

En una sesión de ozonoterapia, cuando el ozono médico suministrado entra en contacto con los fluidos corporales, por ejemplo con la sangre, debido a su alto poder de oxidación reacciona de inmediato con los ácidos grasos poliinsaturados y desencadena un proceso cuyos productos finales son especies reactivas de oxígeno (ERO) y productos de oxidación lipídica (POL). De estos últimos, el que más se genera y el más importante para la ozonoterapia es el 4-HNE.

La mezcla gaseosa de oxígeno/ozono médico utilizada por la ozonoterapia puede ser suministrada directamente a la sangre mediante autohemoterapia mayor; después de que el ozono médico reacciona con los ácidos grasos, se obtiene alrededor de 3 μM de 4-HNE (15). En esas condiciones el 4-HNE, en lugar de resultar tóxico, activa el Nrf2 y tiene un efecto de inmunomodulación e incluso una actividad antiinflamatoria, gracias a la inactivación del inflamosoma NLRP3 (23 y 24).

Por otro lado, la síntesis de HO-1 inducida por el Nfr-2 activado por el 4-HNE, genera monóxido de carbono (CO) a partir de la degradación del grupo hemo, y el CO inhibe la activación del factor nuclear kappa B (Nf-κB), el principal factor celular proinflamatorio, que se encuentra en un delicado equilibrio con el Nrf-2.


Macrófagos M1 y M2

Los monocitos son células del sistema inmune precursoras de los macrófagos, tanto del fenotipo M1 (M1), con actividad proinflamatoria, como del M2 (M2), cuya actividad es antiinflamatoria. El CO induce la diferenciación de los monocitos y su polarización hacia M2, la versión antiinflamatoria y con mayor capacidad para fagocitar bacterias, incluso de cepas multirresistentes (25 y 26), de los macrófagos.

La activación de los monocitos y su diferenciación en macrófagos M2 ocurre por la mediación de citocinas como IL-4, IL-13, IL-10 y TGF-β, que responden a la fosforilación oxidativa y a lipoperoxidación.

La ozonoterapia pone en contacto al ozono médico, en cualquiera de sus presentaciones (gaseoso o aceite, agua o solución salina ozonizada) con las moléculas de los fluidos corporales, lo que da inicio a la lipoperoxidación y a la diferenciación de los monocitos en M1 o M2, con sesgo hacia los segundos, los cuales ejercen su función bactericida con mayor eficiencia.

La piedra angular del mecanismo de acción de la inmunomodulación terapéutica de la ozonoterapia es la misma que la de los beneficios que han sido analizados anteriormente: la dosis correcta de ozono médico, que siempre es suficientemente baja para no generar un efecto dañino, pero no tanto para que no tenga efecto alguno sobre el organismo.

Bajo este concepto, principalmente mediante la activación del Nrf2, la estimulación de las muy bajas concentraciones de 4-HNE y la diferenciación de los monocitos sobre todo en macrófagos M2, se logra la inmunomodulación propia de la ozonoterapia y su contribución al proceso de recuperación y sanación del organismo.

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