El sistema inmune es un sistema multiescala que involucra genes, moléculas, células y órganos, organizados en redes complejas de interacción sinérgica para combatir diversos tipos de amenazas para el organismo. El conocimiento actual de este sistema es muy extenso, lo que nos ha permitido influir de manera más selectiva y ofrecer tratamientos más eficaces para muchas enfermedades (1).
Desde un punto de vista terapéutico, la inmunomodulación es el proceso mediante el cual se incrementa o se disminuye, de manera selectiva, la respuesta del sistema inmune, con el propósito de establecer su equilibrio funcional y evitar una respuesta no regulada (insuficiente o excesiva).
La inmunomodulación es útil para controlar procesos infecciosos, inflamatorios y autoinmunes y otras condiciones en las que el funcionamiento regulado del sistema inmune resulte clínicamente relevante (2).
Una respuesta inmune regulada contribuye al restablecimiento y mantenimiento de la homeostasis; en contraparte, una respuesta desregulada puede propiciar la generación y progresión de diversas enfermedades (2-4).
Muchas proteínas, aminoácidos y compuestos naturales han demostrado tener una gran capacidad para regular la respuesta inmune, entre ellas los interferones (1) y los esteroides (2).
Importancia de la inmunomodulación como estrategia terapéutica
La relevancia de la inmunomodulación se ha profundizado gracias a la creación de terapias dirigidas hacia componentes específicos del sistema inmune.
Actualmente se dispone de intervenciones farmacológicas, biológicas, celulares y genéticas que permiten influir sobre diferentes etapas de la respuesta inmune.
Esta diversidad permite diseñar estrategias más selectivas, aunque también exige valorar cuidadosamente su eficacia, seguridad y contexto clínico (1).
La resistencia antimicrobiana constituye uno de los principales desafíos actuales para el tratamiento de las infecciones. En este contexto, las estrategias que modulan la respuesta del huésped pueden tener un papel complementario al tratamiento antimicrobiano, especialmente cuando la lesión tisular o la progresión de la enfermedad están relacionadas con una respuesta inflamatoria desregulada. La inmunomodulación, por tanto, debe considerarse como una estrategia complementaria y no como un sustituto general de los antimicrobianos (1 y 6).
Inmunomodulación en enfermedades y en terapia
La inmunomodulación puede ser una terapia clave para muchas enfermedades, ya sea como tratamiento principal o como refuerzo: la modulación de una respuesta inadecuada y amplificada puede disminuir el curso clínico del padecimiento y restablecer la homeostasis (1).
En el infarto agudo al miocardio (MI) y la cardiomiopatía isquémica, por ejemplo, hay una pérdida importante de miocitos, por lo que se ha recurrido a la terapia con células madre para regenerar la pérdida de miocardio.
Sin embargo, la evidencia sugiere que el efecto protector de esta terapia puede ser secundario a la secreción de factores paracrinos que incrementan las vías de reparación endógenas (7).
Ambos padecimientos se caracterizan por una inflamación acentuada, y la disminución de esta respuesta inflamatoria puede representar, por lo tanto, una alternativa viable para mejorar la eficacia de la terapia celular en estas enfermedades (8).
Terapias de inmunomodulación
Existen varios tipos de medicamentos para lograr la inmunomodulación, con distintos mecanismos y para distintos fines. Como la mayoría de los medicamentos, sin embargo, comparten un gran inconveniente: los efectos colaterales no deseados. A continuación se expone una breve reseña de las alternativas farmacológicas clásicas, en qué casos se usan y cuáles son sus principales contraindicaciones.
Corticosteroides
Son hormonas de estrés que regulan el crecimiento, la proliferación y el metabolismo celulares, así como la respuesta inmune, mediante la unión a los receptores mineralocorticoides (MR) y glucocorticoides (GR).
Tienen una potente acción antiinflamatoria e inmunosupresora, por lo que son utilizados en el tratamiento de enfermedades respiratorias como asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y enfermedad respiratoria aguda (ARD), pero también en alergias y enfermedades autoinmunes, como artritis o lupus, ya sea solos o como complemento de otros medicamentos (9).
Sin embargo, debido a que actúan en todos los tipos de células y tienen un efecto complejo y pleiotrópico, tienen muchos efectos secundarios, como hipertensión arterial, ganancia de peso, diabetes, pérdida de densidad ósea y riesgo de infección (10-12).
Antiinflamatorios no esteroideos
Son otros medicamentos utilizados para regular la respuesta inmune. Su acción se basa en la inhibición de las enzimas ciclooxigenasa, lo cual inhibe la síntesis de prostaglandinas (13).
Sin embargo, estos medicamentos no sólo inhiben la isoforma 2 de la ciclooxigenasa (COX-2), lo que a su vez inhiben la síntesis de prostaglandinas; también inhibe la isoforma 1 de la ciclooxigenasa (COX-1), lo cual desencadena diversos efectos secundarios de estos medicamentos (14 y 15), como complicaciones gastrointestinales y cerebrales, daño renal, hepatotóxico y cardiovascular, alteraciones del tracto respiratorio y toxicidad mitocondrial (16).
Antagonistas de la histamina
La histamina, una amina biogénica interna, realiza funciones regulatorias multifacéticas, según a cuál de sus receptores, H1, H2, H3 o H4, se una: los receptores H1 están involucrados con la inflamación alérgica, los H2 con la regulación de la secreción de ácido gástrico; los H3 controlan la neurotransmisión; los H4 son responsables de la inmunomodulación (17). La expresión pleiotrópica de la histamina es la causa de que sus antagonistas puedan inducir efectos colaterales generales.
El funcionamiento de los antihistamínicos se basa en su interacción con los receptores de la histamina, en donde se comportan como competidores de la ésta (18). El término antihistamínico se refiere principalmente a los antagonistas del receptor H1. Los de primera generación atraviesan la barrera hematoencefálica y, debido a que bloquean el receptor H1 de las neuronas, causan sedación y pérdida de concentración y cognición, además de otros efectos colaterales no deseados (19).
Los antihistamínicos de segunda generación, aunque rara vez atraviesan la barrera hematoencefálica, tienen un ligero efecto sedante en el sistema nervioso central. Su reacción adversa más grave, sin embargo, es la cardiotoxicidad, como arritmia (20).
Han sido introducidas al mercado nuevos antihistamínicos de segunda generación modificados (desloratadina, fexofenadina, levocetiricina), que hasta ahora han demostrado ser eficaces (21) y con pocas reacciones adversas reportadas, ninguna de ellas grave (20), como dolor de cabeza, náusea, diarrea y mareo, entre otras.
Inhibidores de la señalización celular
El sistema inmune es una red de múltiples vías interrelacionadas, que pueden ser modificados, silenciados o apagados mediante inhibidores de la señalización celular, entre ellos inhibidores de la kinasa Janus (JAK) (22), de la calcineurina (23) y de mTOR, entre otros.
Los efectos adversos, sin embargo, tampoco están ausentes. Un estudio reportó efectos secundarios en 28.7% de pacientes que tomaban JAK, principalmente infecciones del tracto respiratorio superior, celulitis, tracto urinario y herpes zoster y desórdenes gastrointestinales como dolor abdominal, diarrea, náusea, vómito, perforación gastrointestinal y diverticulitis (24).
Los efectos secundarios reportados de los inhibidores de la calcineurina incluyen la nefrotoxicidad, que se manifiestan en alteraciones vasculares y glomerulares (25). Entre los efectos colaterales de los inhibidores de mTOR están hiperglicemia, hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia (ref.), además de reacciones cutáneas y mucosas como estomatitis aftosa, erupción acneiforme inducida por fármacos, exantemas, edema, angioedema y distrofia ungueal (ref.).
Existen otros tipos de inmunomoduladores que revisaremos en la próxima entrega.
Referencias
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