La inmunomodulación. Segunda parte

Los anticuerpos monoclonales (mAbs) son proteínas producidas con ingeniería genética que imitan la habilidad del sistema inmune para neutralizar agentes patógenos y células enfermas ^{(2 y 3)}. Gracias a que atacan antígenos específicos con gran precisión, tienen una gran capacidad terapéutica en el tratamiento de diversas enfermedades ⁽²⁾.

Cuando se usan en el combate al cáncer, se unen a las células cancerosas y facilitan su reconocimiento por los anticuerpos ⁽⁴⁾. También son útiles en el caso de enfermedades autoinmunes, cuando se unen a antígenos, ligandos o receptores en las células B para romper la señalización relacionada con el crecimiento o proliferación celulares o la apoptosis ⁽⁵⁾.

En el tratamiento de enfermedades infecciosas se diseñan para golpear componentes específicos de virus o bacterias y menguar su capacidad para infiltrar células o causar cualquier tipo de daño ⁽⁶⁾.

Sin embargo, a pesar de estar diseñados específicamente para determinadas condiciones, los mAbs no dejan de tener efectos colaterales no deseados: anafilaxis, enfermedad del suero y generación de anticuerpos, además de otros específicos de sus blancos, como cardiotoxicidad ⁽⁷⁾, por lo que es importante ser muy cuidadosos con su uso.

Los interferones (IFN), una familia de citocinas producidas por diversas células del sistema inmune, tienen una profunda influencia sobre el sistema inmune y sus procesos fisiológicos y patológicos. Son secretados como respuesta a infecciones, pero también participan en la inmunomodulación ⁽⁸⁾.

Están clasificados en los tipos I, II y III, de acuerdo con el receptor al que se unen, subclasificados con letras griegas, según su antigenicidad, y dentro de esta categoría agrupados nuevamente en categorías menores y más específicas ^(8-10).

Ejercen su acción inmunomoduladora a través de la activación de cientos de genes involucrados en vías de transducción de señales ⁽⁸⁾ y de la respuesta innata ante la presencia de patógenos, especialmente virus, y otros padecimientos ^{10 y 12)}. Son producidos por ingeniería genética a partir de la década de 1980.

Son muchas las enfermedades en las que se usan los interferones como aproximación terapéutica principal. En infecciones bacterianas, pero sobre todo virales, está comprobada la acción inmunomoduladora mediante la activación de un gran número de genes y de distintos factores del sistema inmune ⁽¹³⁾.

El uso terapéutico de interferones tampoco se libra de los efectos no deseados. Entre ellos se presentan, en más de 10% de los casos en los que se usan, mareo, dolor, enrojecimiento o hinchazón en el sitio de administración, pérdida de cabello y del apetito, falta de aire y palidez, tendencia a hematomas y sangrado, riesgo de infecciones por agotamiento y debilidad, síntomas de gripa, dolor de estómago, diarrea, náuseas, depresión y ansiedad, insomnio, dolor de garganta o de cabeza, tos, dolor articular y muscular y erupción cutánea ⁽¹⁴⁾.

CRISPR es un sistema inmune adaptativo de los procariotes que los protege de elementos genómicos externos ^(15-17) que, gracias a la ingeniería genética, ha sido aprovechada para la investigación y el tratamiento médicos.

En terapia médica, la edición genómica CRISPR-Cas9 es utilizada para editar, activar, inactivar o remplazar genes específicos ⁽¹⁸⁾.

Esta metodología ha sido utilizado con éxito en casos de β talasemia y anemia drepanocítica, en un tratamiento en el que, más de un año después de su aplicación, tenían un incremento de la hemoglobina fetal distribuida pancelularmente sin que mediara una transfusión, y en los pacientes con anemia drepanocítica, adicionalmente, eliminación de episodios oclusivos de los vasos ⁽¹⁹⁾; también ha sido aprovechada para incrementar la capacidad natural de las células T en contra de ciertos tipos de cáncer refractario, como mieloma, liposarcoma o cáncer de pulmón ^{(20 y21)}.

Entre los riesgos de esta técnica terapéutica se encuentran la mutación de genes que no son el objetivo de la terapia y, en general, resultados no esperados de la edición genómica en las células humanas ⁽²²⁾ y, lo más preocupante tal vez, grandes variaciones estructurales que incluyen traslocaciones cromosómicas y eliminación de grandes secuencias de bases del ADN ⁽²³⁾.

La técnica del RNAi, que aún se encuentra en fase de intensa investigación, se origina, al igual que CRISPR-Cas9, en un mecanismo de inmunidad natural: pequeños fragmentos de RNAi (miRNA), con secuencia complementaria al ARN mensajero (mRNA), en combinación con el complejo de silenciamiento inducido por RNAi (RISC), señalizan, degradan y silencian la expresión de determinados genes ⁽²⁴⁾. En teoría, la terapia con RNAi puede utilizarse contra cualquier enfermedad cuya responsabilidad recae en una proteína ⁽²⁵⁾.

Se han tenido buenos resultados en estudios para el tratamiento de diversas enfermedades, en algunos casos aún en la etapa de ensayos clínicos: desórdenes genéticos, como amiloidosis familiar por transtiretina, un raro desorden autosómico con una pobre prognosis ⁽²⁶⁾, porfiria, con una importante reducción de ataques agudos y del dolor y una mejor calidad de vida ⁽²⁷⁾, hiperoxaluria primaria, caracterizada por el incremento de la producción hepática de oxalato ^{(28 y 29)}, hemofilia, mediante el bloque lo la antitrombina ^{(30 y31)}.

En síndrome de ojo seco secundario a síndrome de Sjogren se observó disminución del dolor, tinción corneal total y mejora de la calidad de vida ⁽³¹⁾.

Entre los efectos adversos de esta técnica, varios de ellos leves, se encuentran reacciones en el sitio de infusión, reducción de los niveles de vitamina A y de la filtración glomerular estimada, incremento de aminotransferasa y creatinina en suero, un caso fatal de tromboembolia, dolor de cabeza y de espalda, diarrea, nasofaringitis, artralgia, dispepsia, disnea, riesgo de infección, espasmo muscular, edema periférico y vértigo ^(32-34).

Terapia con células madre mesenquimales (MSC)

Las MSC son células multipotentes que tienen la capacidad de renovarse y diferenciarse en varios tipos celulares, entre ellos los que desempeñan un papel crítico en la inmunomodulación y la terapia regenerativa ⁽³⁵⁾.

Exosomas de MSC infundidos por vía intravenosa a ratas no inmunosuprimidas y con la médula espinal lesionada, arriban a la parte lesionada de la médula y se unen específicamente a los macrófagos M2, pero evitan la parte no dañada de la médula espinal y los macrófagos M1, y contribuyen al mejor el funcionamiento de la médula ^{(36 y 37)}

Las MSC también se usan para tratar enfermedades cardiovasculares, en donde se ha propuesto que se diferencian en cardiomiocitos y células de músculo liso y se especula que podrían diferenciarse en células endoteliales, con alta efectividad según se ha visto en múltiples ensayos preclínicos y clínicos ^(38-42).

Las MSC inhiben la inflamación debida a la enfermedad injerto vs. huésped ⁽⁴³⁾ y en casos de artritis reumatoide refractaria ⁽⁴⁴⁾.

Esta técnica, sin embargo, tampoco está exenta de efectos colaterales, algunos de ellos tardíos. Pueden deberse a la naturaleza de las MSC, a las condiciones en que son cultivadas e incluso a las características del paciente ^{(45 y 46)}. Entre los efectos reportados se encuentran pérdida de visión en casos de degeneración macular ⁽⁴⁷⁾, tromboembolismo ^{(48 y 49)}, embolismo pulmonar ⁽⁵⁰⁾, disfunción hepática, fallo cardiaco, erupción alérgica ^{(51 y 52)}, diarrea, ruptura de tendón, nódulo reumatoide, infarto lacunar y ciática ⁽⁴⁴⁾, entre otros.